老化は疾病-「老いなき世界|LIFE SPAN」(デービッド・シンクレア著)の要約

老化は疾病
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老化の統合理論に向けての歴史と挫折老化は疾病

ピーター・B・メダワーレオ・シラード(1950-60年代)

–老化の原因はDNAが損傷すること。それに伴い遺伝物質が失われること。

レスリー・オゲール(英)1963

–エラー破局説 DNAを複製する過程でエラーが生じると、それが遺伝子の変異につながる

デナム・ハーマン

–老化のフリーラジカル説 フリーラジカル(遊離基)の電子が細胞内を飛び回ってDNAを参加させて傷つける。特に損傷が激しくなるのがミトコンドリア内である

–体内のフリーラジカルの活動を抑えるために、抗酸化物質のα-リポ酸を大量に摂取。

–ヒト細胞のクローンを作る研究

    • 体細胞の核を生殖細胞に移すことでクローンが誕生するのだから、老化は核DNAの変異によるものではない

➡ 「抗酸化物質」が寿命を延ばす効果があるかというと、結果はそうでもない。平均寿命は延びても、最大寿命の増加を示す個体が出ていない。

➡ 「遺伝子変異」は「老化の原因」ではない証拠となる。

 

老化の唯一の原因は存在しないという玉虫色の見解

老化も、老化に伴う病気も、老化の「典型的特徴」が組み合わさった結果であるという見解: 

–DNAの損傷によってゲノムが不安定になる

–染色体の末端を保護するテロメアが短くなる

–遺伝子スイッチのオンオフを調節するエピゲノムが変化する

–タンパク質の正常な働き(恒常性)が失われる

–代謝の変化によって、栄養状態の感知メカニズムがうまく調節できなくなる

–ミトコンドリアの機能が衰える

–ゾンビのような老化細胞が蓄積して健康な細胞に炎症を起こす

–幹細胞が使い尽くされる

–細胞間情報伝達が異常をきたして炎症性分子がつくられる

➡ 著者はこれに疑問に感ずる

 

老化の唯一の原因についての仮説

1.「老化とは情報の喪失である」

–遺伝情報

  • デジタル情報(DNA構成基本単位ヌクレオチドの塩基部分)=アデニン=A、グアニン=G、シトシン=C、チミン=T
  • アナログ情報(エピゲノム)=エピジェネティクス(コンラッド・H・ウォディントン 1942)

–染色体=クロマチン構造が折りたたまれたもの

–エピゲノム情報はクロマチン構造にしまわれている

  • 細胞核内のDNAは、ただ長いままで一本で適当にひらひらと漂っているわけではなく、いくつか(ヒトの場合は46本)に分割されたうえでヒストンというごく小さな球状のタンパク質に巻きついた状態で存在する。DNAとヒストンは数珠を通した紐のような姿になり、更に何重ものループ状になる。このような構造がクロマチンと呼ばれる

–ソフトウェアとして、分裂したばかりの細胞に対して、どんな種類の細胞になればいいのかを教え、何十年も同じ種類であり続けるように指示する

–アナログ情報は時間とともに劣化する

2.老化の情報理論

–長寿遺伝子

 

長寿遺伝子サーチュイン(sirtuin)

1.酵母のSIR2遺伝子が最初の発見

2.哺乳類では7種類のサーチュイン遺伝子が見つかっている

3.サーチュイン遺伝子から生まれるタンパク質=脱アセチル化酵素

–脱アセチル化とは、ヒストンなどのタンパク質からアセチル基を外すことで、そうなるとDNAのヒストンへの巻きつきが強まり、DNAの情報が読み取れなくなって、タンパク質を合成する作業が行われない。逆にアセチル化するとDNAの巻きつきが緩み、遺伝子情報が読めるようになり、タンパク質の合成が開始される。この仕組みを通して、必要に応じて遺伝子のスイッチをオフにしたりオンにしたりすることができる。

–サーチュインは私たちの健康や体力、生存そのものを司るように進化してきた

NAD+(ニコチンアミドアデニンジクレオチド)という分子を用いて仕事をするようになった

–加齢とともにNDA+が失われ、サーチュインの働きが衰えることが、老齢に特有の病気を発症する大きな理由のひとつと考えられている

4.サーチュインタンパクは、ストレスにさらされたときに生殖ではなく修復を選ぶことで、私達の体に「じっとしている」よう命じる。

5.老化に伴う主だった疾患(糖尿病、心臓病、アルスハイマー病、骨粗鬆症、がん)から私たちを守っている。

6.アテローム性動脈硬化症、代謝異常、潰瘍性大腸炎、関節炎、喘息へとつながる慢性炎症の亢進を鎮め、細胞死を防ぎ、細胞の発電所ともいうべきミトコンドリアの機能を高める。

7.マウス実験では、サーチュインタンパクを活性化することでDNAの修復が進み、記憶力が向上し、運動持久力が高まり、太りにくくなるという結果が得られている。

 

その他の長寿遺伝子

1.TOR(ラパマイシン標的タンパク質)をつくる遺伝子群

–哺乳類のTORはmTORと呼ばれる

–DNAの修復

–老化細胞によって引き起こされた炎症の軽減

–古いタンパク質の分解

–利用可能なアミノ酸の量を感知し、それに応じてどれくらいのタンパク質を合成すべきかを決める

–TORの動きが抑制されると、細胞はじっとしていることを余儀なくされ、分裂の回数を減らし、細胞内にある古い成分を再利用する。この再利用のプロセスをオートファジーという。

2.AMPK(AMP活性化プロテインキナーゼ)という酵素をつくる遺伝子

–代謝をコントロールする機能をもち、エネルギーレベルの低下に対処するために進化した

 

[老化の情報理論] ー著者のアカデミック変遷

【オーストラリアでの指導教官2名】

ロバート・モーティマー(カリフォルニア大学バークレー校)

  • 酵母株遺伝センター
  • 国際酵母会議

–ニユーサウスウェールズ大学 博士課程 母校

  • イアン・ドーズ教授
  • リチャード・ディキンソン教授

【米国留学】

1.レナード・ガレンテ教授(MIT)教室にポスドク入学

–ヘレン・ヘイ・ホイットニー財団奨学金 ダグラス・メルトン

2.1995年到着

3.1996年10月28日

–『DNAが損傷するとゲノムが不安定になり、それがSir2酵素を持ち場から離れさせる。するとエピゲノムが変化し、Sir2酵素が損傷を修復しているあいだは細胞のアイデンティティと生殖機能が失われる。いわば、デジタルなDVDの表面に、アナログな傷がついたのだ。エピゲノムの変化が老化の原因である。』

4.1997年12月号「セル」論文発表 ERC(生殖体外環状rDNA)を若い酵母細胞に注入すると、ERCは増殖してサーチュインを持ち場から離れさせ、細胞は通常より早く老化する。そして生殖機能を失い、若くして絶命する。

5.マット・ケイバライン(博士課程)が参加。

6.若さ→DNAの損傷→ゲノムの不安定化→DNAの巻きつきと遺伝子調節(つまりエピゲノム)の混乱→細胞のアイデンティティの喪失→細胞の老化→病気→死

7.1999年にハーバード大学医学部大学院で研究室立上げ

 

著者の所属した研究チーム

1.レナード・ガレンテ(愛称レニー)

2.ブライアン・ケネディ(酵母の老化プロジェクト始動)

3.モニカ・ゴッタスーザン・ガッサー(ジュネーブ大学)

4.今井眞一郎(ワシントン大学教授、NADとサーチュインの関係を発見)

5.ケヴィン・ミルズ(サイテア・セラピューティックスCSO)

6.ニカノア・トーストリアコ(ブライアンの同僚、プロビデンスカレッジ)

7.トッド・スミール(イーライリリーがん部門CSO)

8.デビッド・ロンバード(ミシガン大学)

9.マット・ケイバライン(ワシントン大学教授)

10.デビッド・マクナブ(アーカンソー大学)

11.ブラッドリー・ジョンソン(ペンシルベニア大学)

12. マラ・マーシー(プリンストン大学)

 

サバイバル回路とサーチュインの役割

1.細胞が自らのDNAを複製する度に、46本ある染色体のそれぞれが何らかのかたちで損傷する。すると1日に2兆回もDNAが傷ついている。このほか自然放射線や化学物質、レントゲンやCTによってもDNAはダメージを受ける。P104

2.DNAを修復する仕組み、DNAの損傷を感知し、細胞の増殖を遅らせ、DNAの損傷が治るまでその修復にエネルギーを振り向ける仕組みを、サバイバル回路と呼ぶ。P104

3.SIRT1遺伝子なしでは生きられない

–2003オタワ大学 SIRT1を作れないようにしたマウスは生後1ヶ月を超えて生きることができなかった

–2008アメリカ国立衛生研究所(NIH) SIIT1遺伝子を欠損させたマウス胚のほとんどが15日以内に死んだ(キャンサー・セル誌)

–2006ハーバード大学 マウスを遺伝子操作してSIRT6酵素を作れないようにしたところ、寿命が短くなるだけでなく、老化の典型的な兆候を短期間で現すことを見出す

–SIRT1遺伝子やSIRT6遺伝子のコピーを増やしてやると、健康状態が向上し、寿命が延びる(今井眞一郎、ハイム・コーヘン)

–サーチュインの役割 DNAの安定化、DNAの修復、細胞の生存、代謝、細胞間の情報伝達

 

DNAの修復

1.Sir2酵素はどうやって遺伝子のスイッチを切るか?P109

–Sir2は、「ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)」

–HDACは化学反応を通してヒストンからアセチル基を除去(脱アセチル化)

–脱アセチル化が起こると、DNAのヒストンへの巻きつきが強まり、情報を読み取ってタンパク質をつくるプロセスを始められない。

2.どこかでDNAが損傷するとSir2は駆り出され損傷個所に向かい、行った先のヒストンからアセチル基を除去し、ヒストンへの巻きつきが強まり、ほつれたDNAの端が不均等に切れることのないようにする。

–DNAの修復が終わったら、Sir2酵素のほとんどは元いた接合型遺伝子に戻り、それを抑制することで生殖能力を回復する。

3.Sir2遺伝子のコピーを余分にもたせると、酵母の寿命が延び、生殖能力も長持ちする。

 

長寿遺伝子を今すぐ働かせる方法

1.食べる量を減らす

–1978 香川靖雄 沖縄の研究

–1993 ロイ・ウォルフォード(カリフォルニア大学)

  • カロリー制限で、体重が減る、血圧が下がる、血糖値が低下する、コレステロール値が減少する

–間欠的断食→サバイバル回路を始動させる

  • IGF-1(インスリン様成長因子1)の濃度の低下

2.アミノ酸を制限する

–加工した赤身肉はいけない:ホットドッグ、ソーセージ、ハム、ベーコン

–肉や乳製品の摂取量を減らすとmTORを作る遺伝子を抑制する

–メチオニン、アルギニン、ロイシン、イソロイシン、バリンを制限する

3.運動する→体にストレスを与える

–運動習慣があると、テロメアが長くなる

–健康を増進する遺伝子を一番多く活性化

  • 高強度インターバルトレーニング(HIIT)

 

分子レベルでみた生命の仕組み

1.1000兆分の1秒ごとに振動する直径10ナノメートルの酵素にとって、1ミリは大陸の大きさで、1秒は1年以上に相当する。

2.カタラーゼという酵素を例にとると、これは平均的な大きさで、毎秒1万個もの過酸化水素分子を分解し無毒化する働きを持つ。1個の大腸菌の中に100万個は詰込むことができ、その大腸菌はピンの頭に100万個は載る。個々の細胞内には、カタラーゼのような酵素が全部で75000種類ほどあり、押し合いへし合いしている。

3.分子が反応するスピードは、人間の感覚にすると時速1600kmに相当する。酵素反応が起きる頻度はあらゆる事象の1000回に1回程度だが、ナノスケールではその1000分の1の事象が1秒に何千回も発生し得る。

4.生命を維持するには十分なのである。秩序が現れ出るにはこの混沌がどうしても必要だ。サーチュイン酵素の「Sirt1」を例にとると、Sirt1には2つのソケットのようなものがあって、正確に振動している。その1つのソケットがNAD分子をつかむ。もう1つのソケットは、アセチル基を外す対象のタンパク質(ヒストンやFOX03など)をつかむ。すると捉えられた分子はただちに結びつき、直後にSirt1はそれらを異なるかたちに引き離す。結果、タンパク質からアセチル基が除去されてNADの一部と結合し、NADからはニコチンアミド(ビタミンB3とも呼ばれるナイアシンの一形態)が乖離する。ニコチンアミドは再利用され、いくつかの反応を経てまたNADに戻る。この混沌が停止し、酵素がにわかに仕事をしなくなれば、私たちは皆ものの数秒で息絶えるだろう。細胞の防御機能やエネルギーがなければ、生命は存在し得ない。

 

抗老化(アンチエイジング)薬

1.ラバマイシン

–mTOR阻害分子

–長期に大量に摂取すると腎臓を損なう

2.メトホルミン(ジメチル・ビグアニド、グアニジン誘導体)

–糖尿病薬

–ミトコンドリアの代謝反応を制限する

–AMPK(AMP活性化プロテインキナーゼ)活性化作用

–Sirt1酵素の活性化

–認知症、心血管系疾患、がん、虚弱、うつ病になる確率が低減

–がんリスクを40%低減(肺がん、結腸・直腸がん、膵臓癌、乳癌)

 

サーチュインを活性化させる化学物質

1.1990年代後半、MITのレニー・ガレンテ教授の研究室で、サーチュインから長寿へと至る道筋を発見した。

–酵母細胞で、分子レベルでの老化の原因を報告。

–Sir2酵素が接合型遺伝子を離れてDNAの修復に向かい、結果としてゲノムが様々なかたちで不安定になること。

–また、Sir2遺伝子のコピーを増やせば、rDNA(リポソームDNA)を安定させて寿命を延ばすことができる。

  • Redistribution of Silencing Proteins from Telomeres to the Nucleolus Is Associated with Extension of Lifespan in S.cerevisiae (Cell, May1997)
  • Extrachromosomal rDNA Circles – A Cause of Aging in Yeast (Cell, Dec 1997)
  • Accelerated Aging and Nucleolar Fragmentation in Yeast SGS1 Mutants (Science, Aug 1997)
  •  

2.Sir2酵素を活性化させるレスベラトロール

–レスベラトロール>フィセチン、ブテイン サーチュイン活性化化合物(STAC)

–カロリー制限と同じ効果 寿命が延びる

–レスベラトロールは数十種類の病気(がん、心臓病、脳卒中、心臓発作、神経変性、炎症性疾患、創傷治癒など)に対して予防効果がある。

  • Therapeutic Potential of Resveratrol: The in Vivo Evidence (Nature Reviews Drug Discovery, 2006)

 

サーチュインの燃料

1.サーチュインは化学物質で活性化できる。

2.レスベラトロールより効果が高いサーチュイン活性化化合物(STAC)を探す研究競争開始。

–NAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)は7種類あるサーチュイン全ての活動を高める。(今井眞一郎、レニー・ガレンティ)

–酵母のNADを作る遺伝子はPNC1。この遺伝子からはナイアシンをNADに変換するための酵素が出来る。酵母のPNC1遺伝子に相当するのは人間ではNAMPT遺伝子。そのコピーをウィルスを使って体内に運ばせ、遺伝子を導入すればいい。

–同じ結果が得られるような安全な分子を探す研究がスタート。

 

NAD増強分子

1.2004 チャールズ・ブレナー(現アイオワ大学生化学部長)が、ビタミンB3の一形態であるNR(ニコチンアミドリボシド)が、極めて重要なNADの前駆体の一つであることを発見。

2.NRがNADを増加させ、結果的にSir2酵素の活動を高めることで、酵母細胞の寿命を延ばせることを発見。

3.著者は、別の前駆体NMN(ニコチンアミドモノヌクレオチド)に注目。これは人間の細胞内でもつくられているし、アボカド、ブロッコリー、キャベツなどの食物にも含まれる。

4.体内では、NRがまずNMNに変換され、それがNADに変わる。

–2011 NMNがNAD濃度を回復させることで、高齢マウスの2型糖尿病のいくつかの症状を治療できることを発見(今井)

–2016 著者 2型糖尿病に一つのタイプをNMNで治療できることが分かった。

–2017 NMNで高齢マウスがウルトラマラソンランナーとなる!

(若返りを実証)

 

著者が実践していること

1.NMN1g(1000mg)、レスベラトロール1g(自家製ヨーグルトに振り入れて混ぜる)、およびメトホルミン1gを毎朝摂取。

2.ビタミンDおよびK2の一日推奨量を摂取し、83mgのアスピリンを服用。

3.砂糖、パン、パスタの摂取量をできるだけ少なくする。デザートを食べるのは40歳でやめたが、こっそり味見することはある。

4.1日のどれか1食を抜くか、少なくとも少量に抑えるようにする。

5.数ヶ月に一度、専門家が自宅にやってきて血液を採取し、数十個のバイオマーカーについて分析する。どれかのマーカーが最適値を外れていたら、食物や運動を通じて修正する。

6.毎日できるだけ歩くことを心掛け、階段を使う。週末はほとんど毎週ジムに行き、バーベルを挙げ、少しジョギングをし、サウナに入り、氷のように冷たい水風呂に浸かる。

7.植物をたくさん摂取し、肉はなるべく避ける。(運動したときは除く)

8.タバコは吸わない。電子レンジにかけたプラスチックや、過度な紫外線、レントゲンやCTスキャンは避ける。

9.日中と就寝時は、涼しい場所にいるようにする。

10.健康寿命を延ばすうえで最適の範囲内にBMIを保つことを目指す。私の場合それは23~25である。

11.サプリメントについては、評判のいい大手メーカーを探し、できるだけ純度の高い分子(目安は98%超)で、ラベルに「GMP」の文字が記載されているものを選ぶ。

 

著者が考える、未来の選択肢

1.老化細胞を除去する

–老化細胞除去薬セノリティクス(ジェームズ・カークランド メイヨー・クリニック)

  • ケルセチン(ケーパー、ケール、紫タマネギに含有)
  • ダサチニブ(白血病治療薬)

2.レトロトランスポゾンを封じ込める

3.免疫系を活用するワクチンを使う

–バック加齢研究所 ジュディス・キャンピージ

–バルセロナ大学 マヌエル・セラーノ

4.細胞のリプログラミング

–2006 山中伸弥(4つの遺伝子Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)が成熟細胞を人工多機能性幹細胞(iPS細胞)に変えることを発見。

 

近未来、医療イノベーション

1.MinION(ミナイオン) DNA解析装置

2.2017 FDAは血糖値センサーを承認(2014 欧州で発売)

3.バイオモニター インサイドトラッカー社

4.バイオトラッキング

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